Imaginatif et extravagant, Horton est un éléphant qui sait prendre la vie du bon côté. Lorsqu'il entend un appel au secours en provenance d'un tout petit grain de poussière flottant dans les airs, son sang ne fait qu'un tour : il est convaincu que même s'il ne peut pas la voir, il existe une forme de vie sur ce petit bout de rien. Horton ne se trompe pas : c'est même une ville qui y est...

L'armée américaine propose au chasseur de primes Jonah Hex de le libérer s'il parvient à arrêter un terroriste prêt à déchaîner les enfers sur la planète...