Dans une petite ville côtière, deux jeunes femmes aussi séduisantes que mystérieuses débarquent de nulle part. Clara fait la connaissance de Noel, un solitaire, qui les recueille dans sa pension de famille déserte, le Byzantium. Eleanor, étudiante, rencontre Frank, en qui elle voit une âme sœur. Bientôt, elle lui révèle leur sombre secret… Eleanor et Clara sont nées voilà plus de deux siècles et...

Au lendemain de la mort de son père, Sal Paradise, apprenti écrivain new-yorkais, rencontre Dean Moriarty, jeune ex-taulard au charme ravageur, marié à la très libre et très séduisante Marylou. Entre Sal et Dean, l’entente est immédiate et fusionnelle. Décidés à ne pas se laisser enfermer dans une vie trop étriquée, les deux amis rompent leurs attaches et prennent la route avec Marylou. Assoiffés...