Dans une ville où la justice est impuissante, les plus désespérés réclament vengeance, et les criminels les plus impitoyables sont poursuivis par des milices. Marv se demande comment il a fait pour échouer au milieu d'un tas de cadavres. Johnny, jeune joueur sûr de lui, débarque à Sin City et ose affronter la plus redoutable crapule de la ville, le sénateur Roark. Dwight McCarthy vit son ultime...

Le président des Etats-Unis confie une mission suicide à Machete : sauver le pays d'un redoutable chef de cartel mexicain, qui menace d'envoyer un missile nucléaire sur le sol américain.