Soupçonné d’avoir assassiné sa fiancée, rejeté par tous ceux qu’il connaît, Ignatius a sombré dans le désespoir. Un matin, il se réveille avec une paire de cornes sur la tête. Celles-ci lui donnent un étrange pouvoir, celui de faire avouer leurs plus noirs secrets aux gens qu’il croise. Ignatius se lance alors à la recherche du véritable meurtrier…

Deux ans ont passé. Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) et Doug (Justin Bartha) mènent des existences tranquilles et heureuses. Ils ont fait disparaître leurs tatouages et se sont rachetés une conduite. Aux dernières nouvelles, Leslie Chow (Ken Jeong), qui attirait les catastrophes, a échoué dans une prison en Thaïlande : depuis qu'il n'est plus dans le secteur, nos trois lascars ont - presque...

Au réveil d'un enterrement de vie de garçon bien arrosé, les trois amis du fiancé se rendent compte qu'il a disparu 40 heures avant la cérémonie de mariage. Ils vont alors devoir faire fi de leur gueule de bois et rassembler leurs bribes de souvenirs pour comprendre ce qui s'est passé.