La nouvelle aventure d'Indiana Jones débute dans un désert du sud-ouest des Etats-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine Guerre Froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d'échapper à une bande d'agents soviétiques à la recherche d'une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités...

Deux ans se sont écoulés depuis que Sam Witwicky a sauvé l'univers d'une bataille décisive entre les deux clans rivaux de robots extraterrestres. Malgré ses exploits, Sam reste un adolescent préoccupé par les soucis des jeunes gens de son âge : alors qu'il s'apprête à entrer à l'université, il doit se séparer de sa petite amie Mikaela et de ses parents pour la première fois de sa vie. Il lui faut...