Le président des Etats-Unis confie une mission suicide à Machete : sauver le pays d'un redoutable chef de cartel mexicain, qui menace d'envoyer un missile nucléaire sur le sol américain.

Bobby et Stig passent tout leur temps ensemble et mouillent dans des affaires très louches. Ils ne le savent pas, mais ils appartiennent tous les deux à des agences gouvernementales qui leur ont demandé d’infiltrer un réseau de trafiquants de drogue.