Deux ans ont passé. Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms) et Doug (Justin Bartha) mènent des existences tranquilles et heureuses. Ils ont fait disparaître leurs tatouages et se sont rachetés une conduite. Aux dernières nouvelles, Leslie Chow (Ken Jeong), qui attirait les catastrophes, a échoué dans une prison en Thaïlande : depuis qu'il n'est plus dans le secteur, nos trois lascars ont - presque...

Dans un futur proche, la Mafia a mis au point un système infaillible pour faire disparaître tous les témoins gênants. Elle expédie ses victimes dans le passé, à notre époque, où des tueurs d’un genre nouveau (les ''Loopers'') les éliminent. Un jour, l’un d’entre eux, Joe, découvre que la victime qu’il doit exécuter n’est autre que… lui-même, avec 20 ans de plus. La machine si bien huilée déraille…

Eddie Morra rêve d’écrire, mais l’angoisse de la page blanche le paralyse. Sa vie sans éclat bascule lorsqu’un ami lui fait découvrir le NZT, un produit pharmaceutique révolutionnaire qui lui permet d’exploiter son potentiel au maximum. Eddie peut désormais se souvenir de tout ce qu’il a lu, vu ou entendu ; il peut apprendre n’importe quelle langue en une journée, résoudre des équations complexes...