M.Peabody est la personne la plus intelligente au monde. Il est à la fois lauréat du prix Nobel, champion olympique, grand chef cuisinier... et il se trouve aussi être un chien ! Bien qu’il soit un génie dans tous les domaines, M. Peabody est sur le point de relever son plus grand défi : être père. Pour aider Sherman, son petit garçon adoptif, à se préparer pour l’école, il décide de lui...

Le jour de son mariage, la jeune Susan Murphy reçoit sur la tête... une météorite qui la transforme en un monstre de plus de 20 mètres. L'armée entre promptement en action, neutralise la géante et l'incarcère dans une prison top secrète. Rebaptisée Génormica, Susan fait connaissance avec ses compagnons d'infortune : le brillant Dr Cafard, à tête d'insecte, l'hybride macho de singe et de poisson...