Trois frères plutôt ploucs du milieu des États-Unis décident d'aider une femme à récupérer son fils de son père soi-disant abusif. Mais au cours de sa mission, le trio déjanté va vite se retrouver entouré de flics corrompus, agents fédéraux implacables, mafieux furieux, pirates de la route, motards lanceurs de tomahawks, femmes fatales vicieuses et de toute une galerie d’autres personnages aussi...

Le président des Etats-Unis confie une mission suicide à Machete : sauver le pays d'un redoutable chef de cartel mexicain, qui menace d'envoyer un missile nucléaire sur le sol américain.