Les créateurs des très populaires films Toy Story ouvrent à nouveau le coffre à jouets et invitent les spectateurs à retrouver le monde délicieusement magique de Woody et Buzz au moment où Andy s'apprête à partir pour l'université. Délaissée, la plus célèbre bande de jouets se retrouve... à la crèche ! Les bambins déchaînés et leurs petits doigts capables de tout arracher sont une vraie menace...

Tilt, fourmi quelque peu tête en l'air, détruit par inadvertance la récolte de la saison. La fourmilière est dans tous ses états. En effet cette bévue va rendre fou de rage le Borgne, méchant insecte qui chaque été fait main basse sur une partie de la récolte avec sa bande de sauterelles racketteuses. Fou de rage, ce dernier annonce qu'il reviendra à l'automne prélever le double de sa ration...

Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d'énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l'usine, une équipe de monstres d'élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs...