Trois frères plutôt ploucs du milieu des États-Unis décident d'aider une femme à récupérer son fils de son père soi-disant abusif. Mais au cours de sa mission, le trio déjanté va vite se retrouver entouré de flics corrompus, agents fédéraux implacables, mafieux furieux, pirates de la route, motards lanceurs de tomahawks, femmes fatales vicieuses et de toute une galerie d’autres personnages aussi...

Le président des Etats-Unis confie une mission suicide à Machete : sauver le pays d'un redoutable chef de cartel mexicain, qui menace d'envoyer un missile nucléaire sur le sol américain.

Jack Begosian est un espion de la CIA à la retraite devenu animateur radio. Il est un jour engagé par une femme pour enquêter sur l’implication des États-Unis dans le massacre d’un village en Amérique du Sud. Jack décide de se rendre là-bas pour découvrir la vérité. Cependant, il ne tarde pas à se rendre compte qu’il a mis les pieds dans un véritable champ de mines politique.