Ses exploits sont légendaires, son nom est synonyme d'aventure... Indiana Jones, l'archéologue au sourire conquérant et aux poings d'acier, est de retour, avec son blouson de cuir, son grand fouet, son chapeau... et son incurable phobie des serpents. Sa nouvelle aventure débute dans un désert du sud-ouest des États-Unis. Nous sommes en 1957, en pleine Guerre Froide ; Indy et son copain Mac...

Un ancien agent secret sauve une petite fille à la mémoire exceptionnelle, déclenchant ainsi une guerre des gangs entre les Triades, la mafia russe et des policiers new-yorkais corrompus. Tous veulent mettre la main sur l'enfant, la seule à détenir la combinaison d'un coffre-fort très convoité.